Het jaar 2023 zal de medische geschiedenis ingaan als het jaar van de afslankmedicijnen. Voorspellen is moeilijk, vooral als het om de toekomst gaat (Deens gezegde; Niels Bohr?), maar we moeten niet gek opkijken als de medicijnen die nu goedgekeurd worden voor de behandeling van overgewicht de duurst betaalde en meest verkochte producten van Big Pharma worden. Hun komst stelt ook ons medisch-ethische kompas op de proef. Is het wel goed om de welvaartsziekte obesitas met medicijnen te lijf te gaan?
Superlatieven genoeg. Geen andere soort medicatie helpt zo goed bij het kwijtraken van overtollig gewicht. Een behandeling met de nieuwe medicijnen in combinatie met een gezondere leefstijl levert na enkele maanden een gewichtsverlies tot wel twintig procent op. Dat is veel meer dan elk ander afslankmiddel dat eerder werd ingezet bij obesitas. En elke kilo minder lichaamsvet betekent gezondheidswinst.
Discussie en controverse
Ook leverde de introductie van een medicijn op grote schaal niet eerder zoveel discussies en controverses op. De medicijnen, met name semaglutide en tirzepatide, worden sinds tien jaar voorgeschreven aan diabetespatiënten bij wie andere middelen, zoals metformine en insuline, niet of niet goed werken. Bij die patiënten deed zich een aantal bijverschijnselen van het gebruik voor. Eén daarvan was (enig) gewichtsverlies.
Dat inspireerde tot nader onderzoek naar de werking. Obese proefpersonen kregen hogere doses (2,4 mg versus 0,5 mg) toegediend met wekelijkse injecties. En inderdaad, het gewichtsverlies was spectaculair. Ook niet onbelangrijk: de nadelige bijeffecten vielen enorm mee. Dat was voorheen met andere afslankmiddelen wel anders. Hongerstillende amfetaminen leidden tot verslaving, rimonabant werd na een veelbelovend begin van de markt gehaald omdat er veel suïcide onder de gebruikers voorkwam. De geschiedenis van de zoektocht naar een goed afslankmedicijn bevat voornamelijk rampverhalen.
Een ander onderzoekstraject leidde ook in de richting van de werking van semaglutide, tirzepatide en het verwante liraglutide. De praktijk van de metabole (of bariatrische) chirurgie heeft de afgelopen twee decennia veel inzichten opgeleverd over de aanpassingen in het lichaam na een ingreep in het spijsverteringskanaal, een maagverkleining (‘sleeve gastrectomy’) of een darmomleiding (‘gastric bypass’).
Gewichtsverlies als bijwerking
Het grote gewichtsverlies van bariatriepatiënten kreeg meerdere verklaringen: een kleinere opnamecapaciteit van voedingsstoffen, minder aanmaak van het hongerhormoon ghreline en blijvende neurale veranderingen in de hersengebieden waar de regulering van honger, verzadiging en energiebehoefte plaatsvindt.
Maar één verschijnsel na de operatie bleef lang onverklaard: de onmiddellijke – dus nog voor het gewichtsverlies – verbetering van de glucosehuishouding. Obese diabetespatiënten kunnen al een paar dagen na hun operatie minderen of zelfs stoppen met hun medicijnen. Voor dat raadsel kwam ook een oplossing. Door de inkorting van de weg die de voeding via de maag en de dunne darm aflegt na de operatie komt er meer onverteerde voeding in contact met een hoge concentratie van een bepaald type cellen in de darmwand.
Deze L-cellen maken onder meer de incretine (darmhormoon) ‘glucagon-like peptide-1 (GLP-1)’ aan (naast de hierbij ook belangrijke incretine GIP en tientallen andere). GLP-1 komt in de bloedbaan, bereikt de pancreas en stimuleert daar de aanmaak van insuline en remt die van glucagon, dat tegengesteld werkt aan insuline. Dat heeft een onmiddellijk regulerend effect op de insuline-afhankelijke glucosehuishouding. Hetzelfde effect als de -tide’s, die daarom dan ook ‘GLP-1-analogen’ of ‘-agonisten’ genoemd worden. GLP-1 wordt ook in de hersenen aangemaakt en heeft daar lokaal invloed op de energieregulering. Bovendien vertraagt het de maaglediging. Darmpeptidehormonen hebben meerdere effecten op het lichaamsgewicht.
GLP-1
Tientallen klinische tests toonden de werking van de GLP-1-agonisten aan. De getuigenissen zijn overweldigend, lichamelijke bezwaren zijn er amper. Wel werd ook al snel duidelijk dat na het stoppen van de behandeling er weer sprake is van het toenemen van het lichaamsgewicht. GLP-1-analogen dienen chronisch gebruikt te worden, een succesvol kuurtje doen en dan slank blijven is er niet bij. Betrouwbare onderzoeken die over langere tijd lopen – liefst meer dan tien jaar – kunnen uiteraard nog niet gedaan zijn, maar placebo-gecontroleerde klinische tests laten zien dat stoppen weer aankomen betekent.
Semaglutide was als diabetesmedicijn verkrijgbaar als Saxenda en Rybelsus, later als Wegovy en Ozempic, alle merken van de ontwikkelaar van semaglutide, de grote Deense farmaceut Novo Nordisk. Tirzepatide van fabrikant Eli Lilly werd onder de merknamen Mounjaro en Zepbound (wie verzint die namen toch?) in de Verenigde Staten goedgekeurd, behalve als diabetesmedicijn ook als obesitasmedicijn.
Er komen meerdere nieuwe varianten aan. De farmaceut Pfizer test momenteel het middel Danuglipron, dat in pilvorm toegediend wordt. Danuglipron is een veel kleinere molecuul dan de -tide’s, wat grote voordelen bij de productie heeft. Er zijn echter wat problemen bij de ontwikkeling, waardoor vertraging optreedt. Eli Lilly werkt ook aan een kleinere molecuul, die net als de -tide’s aangrijpt op de GLP-1-receptoren op de cel, Orforglipron. Eli Lilly verwacht ook veel van Retratrutide, behalve een GLP-1- en GIP-agonist ook actief op glucagonreceptoren, met drievoudige werking dus. Experimenten met combinaties van medicijnen blijken ook veelbelovend. Verwacht wordt dat nieuwe medicatie(combinaties) uiteindelijk even effectief zullen zijn als bariatrische ingrepen. Een maagverkleining in een pillenstrip, dat is het ultieme farmacologische doel. En zo knutselen de laboratoria van de grote farmaceuten ijverig verder.
In Nederland zijn nog niet alle merken toegelaten. Momenteel loopt de aanvraag voor Wegovy bij het Zorginstituut Nederland, de overheidsinstantie die beslist over toelating van medicijnen in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). Het Zorginstituut heeft Rybelsus in 2020 opgenomen in het GVS en geoordeeld dat een dagelijkse tablet even werkzaam is als een wekelijkse injectie met Ozempic, dat ook vergoed wordt.
Tekorten en prijsstijgingen
Er ontstond het afgelopen jaar wereldwijd een enorme run op de -tide’s, met als gevolg krapte op de markt en prijsstijgingen. Diabetici die voor hun behandeling afhankelijk zijn van een ongestoorde levering van hun medicijn hebben soms het nakijken. Onder beroemdheden – vooral in de Verenigde Staten – werd het afslankmiddel een statussymbool, nogal decadent. Klinieken – ook in Nederland – bieden vaak peperdure behandelingen aan. Legaal en vergoed door de verzekering, als er aan de voorwaarden voor het gebruik werd voldaan, maar ook ‘off label’ en onder de online-toonbank.
In de media verschijnen verontrustende verhalen over de disruptieve werking van de nieuwe afslankrage. Niet alleen komen de medicijnen vaak terecht bij personen van wie vooral de portemonnee te dik is, ook laat Big Pharma zich weer van zijn lelijkste kant zien. Er dreigt de zoveelste tweedeling in de gezondheidszorg te ontstaan omdat voor grote groepen obese patiënten de medicijnen onbereikbaar en onbetaalbaar zijn. Met de huidige hoge prijzen – honderden of zelfs duizenden euro’s per maand -, de haperende aanvoer, de wachttijden voor goedkeuringen en onderzoeken van nieuwe middelen, is er als het ware medicijnonzekerheid ontstaan, waarvan alleen Novo Nordisk en Eli Lilly volop profiteren.
Novo Nordisk zou meer waard zijn dan de hele economie van het moederland Denemarken bij elkaar en is het Europese bedrijf met de hoogste beurswaarde. Het bedrijf zegt nog altijd met een tekort aan productiecapaciteit te kampen, maar wordt verdacht van prijsopdrijving. Daarnaast kwam aan het licht dat het tientallen miljoenen dollars, euro’s en ponden betaalde aan obesitasexperts en instellingen om de producten te promoten. Sommige invloedrijke artsen ontvingen meer dan een miljoen dollar de man in de goed geplande PR-campagne.
Van kritiek naar begrip
Uit de ophef in de media over de obesitasmedicijnen blijkt dat het fenomeen niemand onberoerd laat. Aan het vormen van een mening over de revolutie in de obesitasbehandeling gaat een opvatting over obesitas vooraf. Reactionaire denkers, maar ook door de natuur geïnspireerde gezondheidspromotors, vinden dat overgewicht niet chemisch behandeld moet worden, met een ‘tech fix’. Daarin klinkt vaak de oude opvatting door dat het bestrijden van overgewicht een persoonlijke verantwoordelijkheid is, en niet iets is waar de gemeenschappelijke gezondheidszorg voor moet opdraaien.
Maar de kijk op obesitas is de laatste tijd geëvolueerd en daarmee de houding ten opzichte van de behandeling met medicijnen. In 1948 verklaarde de WHO obesitas tot een ziekte, maar het heeft lang geduurd voordat die erkenning overal landde. Obesitas was een probleem van te veel voeding, van karakterzwakte en van ongelukkige genen. Obesitas kon in een persoon leiden tot hart- en vaatziekten, hoge bloeddruk, kanker en andere metabole aandoeningen, maar was zelf geen ziekte. Een ongelukkige samenloop van omstandigheden, die op wilskracht en met gezond verstand bestreden dient te worden.
Inmiddels wordt daar wel anders over gedacht. Niettemin is de aarzeling om obesitas zelf als een niet-besmettelijke ziekte te zien wel te begrijpen. Want er is niet één duidelijke oorzaak aan te wijzen voor obesitas, zoals dat bij veel (infectie)ziektes wel is. In oktober 2022 werd door de Londense Royal Society een historisch congres georganiseerd over het ontstaan van obesitas. Daar gaven tientallen hoogleraren in drie dagen met 34 ‘talks’ hun visie op de ‘theories, conjectures and evidence’ die het ontstaan van obesitas moeten verklaren. The New York Times deed er verslag van onder de kop: “Scientists Don’t Agree on What Causes Obesity, but They Know What Doesn’t”. Ze werden het niet eens over wat obesitas veroorzaakte, maar wel over wat het niet veroorzaakte.
Mogen medicijnen welvaartsziekten helpen beteugelen?
Obesitas is een multifactoriële, niet-overdraagbare welvaartsziekte. Zoals hart- en vaatziekten, diabetes type 2 en sommige kankers dat ook zijn. De bijdrage van de welvaart zit in slechte voeding, roken en drinken, milieuvervuiling, weinig beweging en – paradoxaal – levensverlengende gezondheidszorg. Obesitas kan beteugeld worden met deze nieuwe groep medicijnen, zoals een hoog cholesterolgehalte succesvol met statines onder controle wordt gehouden en hoge bloeddruk met ACE-remmers. Puffers bij COPD, psychofarmaca bij psychische problemen: allemaal geheel geaccepteerd chronisch medicijngebruik.
Als die analogieën niet voldoende zijn om morele twijfelaars te overtuigen, dan helpen misschien de meest recente gunstige berichten over de -tide’s. Tijdens de jaarlijkse ObesityWeek-conferentie in Dallas, jongsleden oktober, werden nieuwe onderzoeksresultaten gepresenteerd. Een aantal goed opgezette klinische, vergelijkende studies lieten zien dat in een gecombineerde behandeling van semaglutide of tirzepatide met een caloriebeperkt dieet en sporten dat gezonde regime maar heel weinig bijdraagt aan het gewichtsverlies. Proefpersonen die alleen maandenlang medicatie kregen vielen maar enkele procenten minder af dan de proefpersonen in de andere gerandomiseerde poten van de experimenten die ook heel gezond bezig waren met voeding en beweging.
Dit soort uitkomsten kan uiteindelijk de behandelingsprotocollen beïnvloeden. In Nederland wordt de nieuwe medicatie nu nog alleen vergoed in combinatie met de Gecombineerde Leefstijlinterventie (GLI), dat betaald wordt uit het basispakket. Die koppeling zou op den duur losgelaten kunnen worden. Want wat kost meer? Wekelijks een spuitje halen bij de dokter dan wel permanent pillen slikken of dure leefstijlcoaches opleiden en aan het werk houden?
Meer verrassingen
Uit de vele studies met de eerste ervaringen op grote schaal komen nog meer verrassende resultaten. Analyse van recente en oudere data van semaglutidegebruikers laat associaties zien (geen causale verbanden) met minder osteoartritis (kraakbeenafbraak), een kleiner risico op darmkanker en minder hart- en vaatziekten.
Die effecten worden in de eerste plaats toegeschreven aan minder fysieke belasting en verminderde ontstekingshormonen uit vetweefsel door het vetverlies, maar er zijn aanwijzingen dat semaglutide de permanente laaggradige ontsteking (inflammatie) in het lichaam vermindert. Inflammatie is een onderliggende oorzaak van veel metabole aandoeningen.
Door Ozempic-gebruikers wordt nog een welkom bijverschijnsel gemeld. Semaglutide remt niet alleen in enige mate de trek in eten, maar ook in alcohol.
Hoe meer gebruikers van GLP-1 er bijkomen, hoe meer data. Als de hype eraf is en de keuze is vergroot door meer aanbod van concurrerende bedrijven, ontstaat er mogelijk een rustige, gecontroleerde markt met fatsoenlijke prijzen. Voorlopig ziet het daar nog niet naar uit, maar dat deze medicijnen voor veel mensen de toekomst van hun gezondheid zullen bepalen, lijkt wel vast te staan. Zei daar nog iemand ‘preventie’?
Huib Stam
